Лимфедема – это заболевание, которым страдают до 130 миллионов человек во всем мире. Поскольку это связано с несколькими осложнениями и значительным снижением качества жизни, это тяжелое бремя не только для пациентов, но и для системы здравоохранения во всем мире. Несмотря на развитие супермикрохирургии, такой как васкуляризированный перенос лимфатических узлов (VLNT) и лимфовенозный анастомоз LVA, показания и результаты этих сложных групп вмешательств остаются дискуссионной темой в области реконструктивно-пластической хирургии.
Методика
Этот систематический обзор и сетевой мета-анализ направлены на оценку доказательств исходов LVA и VLNT у пациентов с лимфедемой. Второстепенные цели проекта заключаются в том, чтобы определить, является ли LVA или VLNT по каким-либо исходам превосходящей только консервативную терапию, и благоприятствуют ли имеющиеся данные в пользу какого-либо вида супермикрохирургических вмешательств у пациентов с лимфедемой. Это исследование будет включать в себя оригинальные исследования пациентов с лимфедемой на конечностях, индексируемые в PubMed, EMBASE, CENTRAL, PASCAL, FRANCIS, ISTEX, LILACS, CNKI и IndMED, в которых сообщалось о микрохирургии (супермикрохирургии) всех методов, направленных на рефункционализацию лимфатической системы. В качестве компараторов планируется простое наблюдение, консервативное лечение любого рода и другие подгруппы супермикрохирургии. Первичным результатом этого систематического обзора и сетевого мета-анализа является разница в объеме конечностей, в то время как вторичными исходами, представляющими интерес, будут частота рожистого воспаления, большие и незначительные осложнения, послеоперационная необходимость постоянного компрессионного белья и удовлетворенность пациентов, измеряемая с помощью уже опубликованных и валидированных оценок качества жизни.
Лимфедема характеризуется развитием локализованного отека в результате нарушения работы лимфатической системы. Первичная лимфедема возникает при наличии врожденной дисфункции лимфатической системы (ЛС), вызванной изолированными мутациями или хромосомными аберрациями. Вторичная лимфедема (СЛ) является результатом повреждения ЛС вследствие бактериальных или паразитарных инфекций, злокачественных новообразований, облучения, травмы, воспаления и приема лекарственных препаратов.
Несмотря на значительные улучшения в общественном здравоохранении и доступе к медицинской помощи, паразитарные инфекции остаются основной глобальной причиной СЛ, такие как филяриатоз или онхоцеркоз. По оценкам, общая распространенность инфекционной СЛ во всем мире превышает 200 миллионов случаев. В развитых странах основной причиной лимфедемы является ятрогенная после онкологического лечения. Подсчитано, что у 10–70% пациентов, выживших после солидного злокачественного новообразования, развивается лимфедема, в зависимости от объема необходимой лимфатической хирургии и адъювантной терапии.
Принятая в настоящее время система определения стадии лимфедемы предложена Международным обществом лимфологии (ISL). На стадии 0 клинических признаков лимфедемы нет, но поражение лимфатической системы можно обнаружить с помощью визуализации. На стадии 1 наблюдается раннее накопление жидкости, которое ослабевает при подъеме или сдавливании конечностей. Если подъем конечности не уменьшает отек тканей и проявляется точечный отек, то лимфедема классифицируется как стадия 2. Стадия 3 включает лимфостатическую слоновость, при которой кожа не имеет ямок из-за трофических изменений кожи, таких как фиброз, акантоз, жировые отложения и бородавчатые наросты; Это также может привести к потере контура и анатомической формы пораженной конечности.
На ранних стадиях компрессионная терапия по-прежнему является «рабочей лошадкой» при лимфедеме. Целью компрессионного белья является повышение внутритканевого давления и снижение капиллярной фильтрации. В литературе показано, что пациенты с лимфедемой, получающие компрессионное белье на ранних стадиях, способны потерять в среднем 1700 куб. см или 20% объема конечности в течение 2 недель. Малорастяжимая повязка, мануальный лимфодренаж, регулярные физические упражнения и уход за кожей обычно связаны с компрессией в рамках так называемой комплексной противоотечной терапии. С 1980-х годов это стало золотым стандартом лечения лимфедемы. Тем не менее, этот метод направлен только на признаки и симптомы, связанные с образованием чрезмерного отека, без лечения основной лимфатической дисфункции или патофизиологии прогрессирования заболевания.
Функциональная хирургия лимфедемы включает в себя два набора методов: лимфовенозный анастомоз (LVA) и васкуляризированный перенос лимфатических узлов (VLNT). Анастомоз лимфатических сосудов в мелкие кожные вены или афферентный сосудистый пакет лимфатических узлов считается супермикрохирургией, так как предполагает наложение швов на структуры диаметром менее 0,8 мм. Операция LVA направлена на создание шунтирования, с помощью которого избыток жидкости может дренироваться в венозную систему на разных уровнях в пораженной конечности. Сообщения о долгосрочном снижении среднего объема колеблются от 2,4 до 69% для LVA. Внедрение интраоперационной индоцианиновой зеленой навигации (ICG) для идентификации ЛЖ in situ и проверки проходимости анастомоза еще больше усовершенствовало эту процедуру и добавило еще один уровень технической сложности к и без того сложной процедуре. VLNT включает в себя трансплантацию васкуляризированных аутологичных лимфатических узлов из донорского участка и анастомоз в сосуды реципиента в пораженной конечности. Было высказано предположение, что перенесенные лимфатические узлы действуют как губка, которая поглощает избыток лимфатической жидкости, генерируя местную лимфатическую систему de novo путем лимфангиогенеза. Несмотря на то, что эти предположения не были доказаны, исследования показали среднее уменьшение объема с 7,13 до 74,5% и снижение необходимости длительной компрессионной терапии, хотя утверждалось, что существует недостаточная воспроизводимость исследований, получающих эти исходы.
Из-за отсутствия убедительных доказательств эффективности LVA и VLNT отсутствуют четкие рекомендации по использованию этих процедур. Только в двух старых клинических руководствах обсуждались показания к хирургическому вмешательству при лимфедеме. В то время как в 2012 году в Международном руководстве по лимфедеме был сделан вывод о том, что «рецензируемая опубликованная литература по хирургическому лечению лимфедемы указывает на то, что эти процедуры являются перспективными для избранных групп пациентов», в руководстве CREST от 2008 года было заявлено, что «хирургическое вмешательство в настоящее время не рекомендуется для лечения этого состояния в Северной Ирландии». В последнее время общества микрохирургической и пластической хирургии предложили консенсусные рекомендации по супермикрохирургическому лечению лимфедемы для ориентации клиницистов, наблюдающих пациентов с лимфедемой. Здесь также было сформулировано, что дальнейшие рекомендации, основанные на фактических данных, являются насущной необходимостью.
Методы
Следующий протокол для этого систематического обзора и сетевого мета-анализа соответствует рекомендациям PRISMA-P (PRISMA-P) по предпочтительным элементам отчетности для протоколов систематического обзора и мета-анализа, в соответствии с заявлением PRISMA-NMA и методологией, рекомендованной Кокрановским справочником. Это исследование не может быть зарегистрировано в Проспективном реестре текущих систематических обзоров (PROSPERO), поскольку в настоящее время PROSPERO не принимает регистрации для обзорных обзоров, обзоров литературы или картографических обзоров. Любые отклонения от методов, описанных в этом протоколе, будут сообщены и обсуждены в окончательном систематическом обзоре и сетевом мета-анализе.
Цель
Этот систематический обзор и сетевой мета-анализ предназначены для оценки доказательств исходов двух типов супермикрохирургических вмешательств (LVA и VLNT) у пациентов с лимфедемой. Второстепенные цели проекта заключаются в том, чтобы определить, является ли ЛВА или ВЛНТ по каким-либо исходам превосходящей только консервативную терапию и благоприятствуют ли имеющиеся данные в пользу какого-либо вида супермикрохирургических вмешательств у пациентов с лимфедемой. Еще одна цель состоит в том, чтобы определить области, в которых отсутствуют дополнительные доклады, основанные на фактических данных.
Критерии
Критерии отбора были установлены в соответствии с форматом Популяция, Вмешательство, Компаратор, Исходы и Дизайн Исследования (PICOS), рекомендованным Кокрановской группой. Они подробно описаны ниже и сведены в таблицу 1.
Таблица 1
Краткое изложение критериев включения и исключения запланированного систематического обзора и сетевого мета-анализа
|
Критерии включения |
Критерии исключения |
|
|
1. Население |
Пациенты с лимфедемой на конечностях без исключения демографических факторов |
Внутрибрюшинные лимфатические заболевания или только генитальная лимфедема или лимфедема головы и шеи |
|
2. Вмешательство и компараторы |
Микрохирургия (супермикрохирургия) всех видов и методов, направленных на рефункционализацию лимфатической системы |
Микрохирургические методы лечения осложнений лимфедемы или Микрохирургические вмешательства тканеинженерных конструкций и имплантатов |
|
Когорты или исследования с абляционным оперативным лечением |
||
|
3. Дизайн исследования |
Оригинальные исследования без ограничений по языку, годам или географии. |
Доклинические исследования, описания клинических случаев, консенсусные документы, редакционные статьи, обзоры и мета-анализ |
|
Оригинальные публикации одной и той же группы исследователей с перекрывающимися временными рамками и отсутствием доказательств того, что описанные когорты отличаются друг от друга |
||
|
Исходные отчеты на серверах с предварительной печатью |
Население
В данное исследование будут включены пациенты с лимфедемой конечностей без исключения демографических факторов (возраст, пол, этническая принадлежность или социокультурные условия). Никакие специфические субпопуляции вторичной лимфедемы не будут исключены, и, по возможности, эти субпопуляции будут объединены в соответствии со стадией заболевания (в соответствии с классификацией ISL) и/или этиологией лимфедемы). Пациенты с внутрибрюшинными лимфатическими заболеваниями или только с лимфедемой гениталий или головы и шеи не будут включены. Чтобы свести к минимуму систематическую ошибку отбора, все когорты пациентов, в которых основным вмешательством было микрохирургическое лечение осложнений лимфедемы, таких как лимфатические кисты, лимфоррея, лимфоцеле или лимфангиосаркома, будут исключены. Можно предположить транзитивность исследуемой популяции, поскольку, несмотря на ожидаемые этнические различия, большинство пациентов будут иметь сходное распределение по возрасту и этиологии лимфедемы. Социокультурные различия между населением или этнические различия имеют второстепенное значение для предположений транзитивности, поскольку доступ к здравоохранению, образ жизни и сопутствующие заболевания будут распределены одинаково. Это связано с тем, что исследуемая и подвергшаяся вмешательству популяция будет из развитых стран с системой здравоохранения, способной обеспечить сложные супермикрохирургические процедуры.
Вмешательство
Интересующим нас вмешательством является микрохирургия (супермикрохирургия) всех видов и методов, направленных на рефункционализацию лимфатической системы. Супермикрохирургия не будет строго определена в рамках данного сетевого мета-анализа, основанного на традиционном определении как процедуры с анастомозом сосудов размером менее 0,8 мм, а как концепция микрохирургического лечения лимфедемы. Это более широкое определение будет учитываться при разработке стратегии поиска, чтобы избежать непреднамеренного исключения подходящих публикаций. Как было описано выше, микрохирургическое лечение лимфедемы может и будет разделено в ходе данного исследования примерно на две группы: васкуляризированный перенос аутологичных лимфатических узлов с донорской стороны (интра- или экстраабдоминальный VLNT и лоскуты мягких тканей, включая лимфатические узлы) или лимфатические шунты или шунтирование (лимфовенозный анастомоз или лимфолимфатическое шунтирование). Комбинированные вмешательства будут включены и, по возможности, объединены в дополнительную группу вмешательства. Будут исключены микрохирургические вмешательства тканеинженерных конструкций и имплантатов в качестве шунтов/шунтирования лимфатической системы. Дозозависимые вмешательства могут иметь значение (например, количество перенесенных лимфатических узлов или количество ЛВА, выполненных на одного пациента). Любая информация, зависящая от дозы, будет рассмотрена и извлечена. После сопоставления дозозависимых вмешательств в сопоставимой подгруппе лиц могут последовать дальнейшие сравнения.
Компараторы
В рандомизированные контролируемые исследования будут включены неактивные и активные контрольные вмешательства. Это, соответственно, (1) простое наблюдение — ничего не делать и (2) консервативное лечение любого рода (компрессионное белье, мануальная противоотечная терапия, пневматическая компрессия, лимфодренаж и т. д.). Абляционные оперативные методы лечения, такие как липосакция или эксцизионно-трансплантатовые операции, не будут рассматриваться в качестве активной контрольной группы во время этого систематического обзора и сетевого мета-анализа. Исключение, основанное на частоте, продолжительности, сроках родов или количестве вмешательств, рассматриваться не будет. В ходе этого систематического обзора и сетевого мета-анализа будет проведено объединенное сравнение двух групп, LVA и VLNT. Испытания, включающие только неактивные или активные контрольные испытания или серии клинических случаев, без группы микрохирургического вмешательства по поводу лимфедемы, будут исключены. Исследования, включающие только группу супермикрохирургического вмешательства, если они будут признаны целесообразными после оценки риска систематической ошибки (см. раздел «Оценка риска систематической ошибки»), будут объединены для дальнейших сравнений. Исключений, основанных на периоде постинтервенционного наблюдения, не будет. Для проведения анализа результаты периода наблюдения будут объединены в четыре группы: (1) прямой послеоперационный период — с 1-го по 14-й день, (2) ранний послеоперационный период (со 2-й недели по 6-й месяц), (3) поздний послеоперационный период (с 6-го месяца по 2-й год) и (4) длительный послеоперационный период (через 2 года). Если пробная версия сообщает о нескольких временных точках, которые попадают в одну и ту же из наших предопределенных категорий, мы будем использовать последнюю доступную временную точку в этой категории.
Результаты
Основным результатом этого систематического обзора и сетевого мета-анализа является разница в объеме конечностей, измеренная с помощью водного плетизмографии, вариации окружности или математических объемных вычислений в разных масштабах. Разница в объеме конечностей конечностей с лимфедемой в пред- и послеоперационный период времени или сравнение пораженной и прооперированной конечности с контралатеральной конечностью будут включены и объединены в подгруппы. Вторичными исходами, представляющими интерес, будут частота рожистого воспаления, большие и незначительные осложнения, послеоперационная необходимость постоянного компрессионного белья и удовлетворенность пациентов, измеряемая с помощью уже опубликованных и валидированных показателей качества жизни (Таблица 2). Субъективные отчеты об удовлетворенности или применение неподтвержденных оценок качества жизни рассматриваться не будут. Если это возможно, первичные и вторичные исходы будут опрошены и проанализированы для различных стадий лимфедемы, ее этиологии и для каждой конкретной интервенционной подгруппы.
Таблица 2
Обзор первичных и вторичных исходов запланированного систематического обзора и сетевого мета-анализа
|
Первичный исход |
Разница в объеме конечностей (1) До и после операции или (2) Сравнение пораженной конечности с контралатеральной конечностью |
|
Вторичные критерии оценки (исходы) |
1. Рожистое воспаление 2. Послеоперационные большие и малые осложнения 3. Необходимость постоянного компрессионного белья после вмешательства 4. Удовлетворенность пациентов, измеряемая подтвержденными баллами качества жизни |
Типы исследований, подлежащих включению
Будут включены любые оригинальные статьи, в которых оцениваются результаты супермикрохирургии при лимфедеме, как отдельно, так и в сравнении с другими супермикрохирургическими или консервативными методами лечения. Не будет никаких ограничений по языку, годам или географии. Наши критерии исключения включают доклинические исследования, описания клинических случаев, консенсусные документы, редакционные статьи, обзоры и статьи мета-анализа. Кроме того, оригинальные публикации одной и той же группы исследователей с перекрывающимися временными рамками могут быть исключены, если пациенты не выделены в разные когорты. В таком случае с авторами свяжутся, чтобы подтвердить, что когорты пациентов рассматриваемых статей отличаются. Если эта информация нам недоступна, будет включено исследование с самым высоким уровнем доказательности или наибольшей серией, в случае равного дизайна исследования. Другая статья или статьи будут исключены. Поскольку серверы препринтов, такие как MedRxiv, не рецензируются, соответствующий уровень доказательности не может быть определен с уверенностью. Поэтому предварительно распечатанные отчеты рассматриваться не будут.
Стратегия поиска
Полный и воспроизводимый электронный поиск будет проведен четырьмя независимыми составителями обзора в нескольких электронных базах данных, включая базы данных MEDLINE через PubMed, EMBASE через Ovid, Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний (CENTRAL), PASCAL, FRANCIS, ISTEX, Литературу по наукам о здоровье стран Латинской Америки и Карибского бассейна (LILACS), Китайскую национальную инфраструктуру знаний (CNKI) и Индийскую базу данных биомедицинских исследований (IndMED). Пример стратегии поиска и ключевых слов, которые будут использоваться при систематическом обзоре и сетевом метаанализе, приведен в табл. 3.
Таблица 3
Примеры стратегий поиска и ключевые слова, которые будут использоваться для этого систематического обзора и сетевого мета-анализа
|
Строка поиска MEDLINE через PubMed |
"Лимфедема" ИЛИ "Лимфедема" ИЛИ "Лифатический отек" ИЛИ "Лимфатический отек" ИЛИ "Слоновость" ИЛИ "Отек" И ("Микрохирург*" ИЛИ "Супермикрохирургия*" ИЛИ "Лимфовен*" ИЛИ "Микролимфа*" ИЛИ "Микролимфа*" ИЛИ "Лимфовен*" ИЛИ "Шунт" ИЛИ "Бипас*" ИЛИ "Анастомо*" ИЛИ "Лимфатический узел" ИЛИ "Лимфатический лоскут" ИЛИ "Перенос" ИЛИ "Трансплантация*") |
|
Предварительный поиск CENTRAL через Cochrane |
#1 : MeSH дескриптор: (Лимфедема) взорвать все деревья #2 : ("Лимфоотек" ИЛИ Лимфатический отек" ИЛИ "Лимфатический отек" ИЛИ "Элефатиаз" ИЛИ "Отек):ti,ab,kw #3 : #1 ИЛИ #2 #4 : MeSh дескриптор: (Микрохирургия) взорвать все деревья #5: ("лимфоваскулярный" или "анастомоз" или "лимфовенозный" или "лимфолимфатический" или "супермикрохирургия" или "лимфатический узел" или "трансплантация" или "перенос" или "шунт" или "шунтирование" или лимфатический лоскут":ti,ab,kw #6: #4 ИЛИ #5 #7: #3 И #6 |
Кроме того, поиск по неопубликованным клиническим испытаниям будет проводиться теми же четырьмя составителями обзора независимо друг от друга в ClinicalTrials.gov, Международном стандартном рандомизированном реестре контролируемых номеров клинических испытаний (ISRCTN) и Международной платформе регистрации клинических испытаний ВОЗ (ICTRP). Из этих испытаний исследование обратного и прямого цитирования будет проводиться вручную. Несмотря на обзоры, мета-анализ и систематические обзоры будут исключены из дальнейшего анализа; Будет проведена ручная проверка цитируемых ссылок для выявления потенциально пропущенных статей. Для выявления всех соответствующих исследований будет проведен систематический поиск по всем вышеупомянутым базам данных с момента их создания без языковых ограничений.
Извлечение данных
Два из тех же авторов обзора, которые проводили поиск, оценят исследования, полученные и сохраненные в виде рефератов в EndNote X9 (версия X9.3.2, Clarivate Analytics, Филадельфия, США), и исключат публикации независимо друг от друга на основе критериев включения и исключения. Затем список остальных исследований, которые будут включены, будет сравнен, и любые различия в исключенных статьях будут решаться консенсусом с третьим рецензентом. Эти же рецензенты проведут полнотекстовый скрининг и снова исключат неподходящие статьи. Опять же, результат этого процесса будет сравнен, а разногласия решены по взаимному согласию с третьим членом команды.
Априори будет разработана стандартизированная электронная таблица извлечения данных (Microsoft Excel, версия 16.45, Microsoft, Вашингтон, США). Окончательные исследования, которые будут включены, будут проанализированы независимо тремя рецензентами, а данные извлечены и заполнены в форме Excel. Несоответствия будут разрешаться единогласно после консультаций с четвертым проверяющим членом. Будут извлечены следующие данные: год публикации, место проведения исследования, тип исследования, размер когорты, возраст, пол, период наблюдения, факторы риска осложнений, супермикрохирургическое вмешательство, контрольное вмешательство и исходы, изложенные в стратегии PICOS (таблица 1). Также будут извлечены конкретные детали послеоперационных препаратов, физической реабилитации и протоколов лимфатической компрессии, но априори не будут проанализированы. Источники финансирования и заявленный конфликт интересов будут собираться в рамках оценки риска предвзятости. С авторами свяжутся, если данные будут отсутствовать, а критерии отбора или описание данных останутся неясными после рецензирования статьи. Если данные постоянно отсутствуют и остаются непредоставленными соответствующими авторами, они будут вменены с помощью метода информативного отношения шансов на отсутствие (IMOR). После того, как произошло извлечение, некоторые исследования все еще могут быть исключены из-за риска систематической ошибки (см. раздел «Оценка риска систематической ошибки» ниже). Обзор исключенных и включенных исследований будет представлен в виде блок-схемы PRISMA.
Оценка риска систематической ошибки
После того, как произойдет извлечение, включенные исследования будут подвергнуты оценке риска систематической ошибки и качества отчетности тремя независимыми авторами обзора. Если какой-либо рецензент оценивает систематическую ошибку исследований как слишком высокую, оценка обсуждается с другими авторами обзора и исключается или включается консенсусом. Результаты оценки риска систематической ошибки будут обобщены в описательной и графической форме в основной части или в приложении к итоговому систематическому обзору и сетевому мета-анализу. Кроме того, риск систематической ошибки между исследованиями будет оценен и представлен в виде воронкообразных графиков. Если наблюдается эффект небольшого исследования, мы ожидаем, что он несколько переоценивает положительные результаты супермикрохирургии в популяции, в которой проводилось вмешательство, в отличие от ожидаемого эффекта при широком применении. Как и любая другая сложная хирургическая процедура, супермикрохирургия, ее лучше проводить в узкоспециализированных центрах, которые в свою очередь публикуют первые когортные серии или РКИ.
В частности, риск систематической ошибки будет оцениваться с помощью пересмотренного инструмента оценки риска систематической ошибки (ROB2) Кокрейновского справочника для рандомизированных контролируемых исследований и оцениваться как «низкий риск», «высокий риск» и «неясный» в каждой из следующих областей: генерация случайных последовательностей, сокрытие распределения участников, ослепление участников и персонала, ослепление оценки исходов, неполные данные об исходах, выборочная отчетность и другая предвзятость. Для нерандомизированных исследований риск систематической ошибки будет оцениваться с помощью метода ROBINS-I (Risk of Bias in Non-randomized Studies-of Interventions). Для серий случаев вопрос о предвзятости будет рассматриваться с помощью Контрольного списка критической оценки для серий случаев, предоставленного Институтом Джоанны Бриггс (JBI).
Синтез данных
Мы подведем итоги и опишем каждое исследование в виде таблиц и текста по общим характеристикам исследуемой популяции, лечения и дизайна. Все значения, имеющие отношение к количественному анализу, будут сведены в таблицу в приложении. Стандартизированная разность средних вместе с 95% доверительным интервалом (ДИ) будет использоваться в качестве меры эффекта для разницы в конечностях (первичный исход). В зависимости от шкалы вторичных исходов мы будем использовать либо отношение шансов (ОШ), либо стандартизированную разность средних (СРС) вместе с ее 95% ДИ, поскольку мы ожидаем, что в разных исследованиях будут сообщаться об аналогичных исходах с использованием различных оценочных тестов и шкал. В настоящее время мы не ожидаем, что в процессе скрининга будут определены результаты по времени до события.
Сетевой метаанализ со случайными эффектами будет проведен для всех первичных и вторичных исходов, если будет выявлено достаточное количество исследований, отвечающих критериям отбора. Сетевой график будет использоваться для визуализации связности для каждого результата, а также для прямых и косвенных сравнений. Если сетевой мета-анализ будет выполнен, мы будем использовать метод, основанный на теории графов, для синтеза данных и уменьшения весов для учета корреляции в многогрупповых исследованиях. Если это возможно, прямые и косвенные доказательства будут сравниваться для оценки согласованности (проявления транзитивности), и для формальной оценки согласованности петли везде, где это возможно, будет использоваться модель взаимодействия «дизайн по лечению». Мы будем использовать параметр гетерогенности между испытаниями для каждого сетевого мета-анализа (один параметр на сетевой мета-анализ) для оценки соответствия между рандомизированными и нерандомизированными исследованиями в анализе. В качестве анализа чувствительности мы будем использовать анализ с поправкой на дизайн, который уменьшает вес нерандомизированных доказательств. Если для одной или нескольких конечных точек доступно недостаточно данных, вместо этого мы выполним парный метаанализ случайных эффектов, используя обратное дисперсионное взвешивание и ограниченную оценку максимального правдоподобия. Гетерогенность между испытаниями будет оцениваться с помощью τ2 статистики, а также2 и (обобщенная) Q-статистика. Для визуализации результатов оценки будут использоваться сводные таблицы нахождения (SoF), лесные графики (сгруппированные по контрасту обработки для сетевого мета-анализа) и рейтинговые таблицы. Мы будем использовать P-баллы для ранжирования методов лечения для каждого исхода, которые будут использоваться для визуализации результатов оценки. Сравнительные воронкообразные графики вместе с регрессионными тестами Эггера будут использоваться для оценки эффектов малых исследований для всех исходов, для которых мы определили десять или более участвующих исследований.
Все анализы будут выполняться на языке R (версия 4.0.3 или выше, R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия) с использованием расширений netmeta и meta. Результаты будут считаться значимыми на уровне 5%.
Анализ чувствительности будет проводиться с использованием подхода, скорректированного с учетом дизайна, для объединения рандомизированных и нерандомизированных доказательств, а также для оценки риска систематической ошибки и дизайна исследования. Анализ в подгруппах будет проведен для ожидаемых категориальных модификаторов эффекта, стадийного состояния, популяции и супермикрохирургии лимфедемы, если имеется достаточное количество данных по каждой подгруппе.
Результаты систематического обзора и сетевого мета-анализа будут отображены графически, а результирующий уровень доказательности будет определен в соответствии с Оксфордским центром доказательной медицины. Рекомендации будут сформулированы на основе системы оценки оценок, разработки и оценки рекомендаций (GRADE) и подхода Confidence in Network Meta-Analysis (CINeMA).
Обсуждение
Распространенность лимфедемы высока как в развитых, так и в развивающихся странах. В первом случае увеличение частоты вторичной лимфедемы связано с более эффективным лечением онкологических заболеваний и большим числом пациентов, выживших после рака. Частота возникновения лимфедемы варьируется в зависимости от характера первичной опухоли, но часто связана с раком головы и шеи (75%), меланомой (16%), урологическими (11%) и гинекологическими (37%) злокачественными новообразованиями. Пациентки, перенесшие рак молочной железы, являются основным ятрогенным источником лимфедемы, поскольку общий риск развития рака молочной железы среди европейской женской популяции оценивается в 12,9%, и у 10–40% из них развивается СЛ в первые 3 года после операции.
Несмотря на то, что существуют консервативные стратегии, доказавшие свою эффективность, они не устраняют первопричину лимфедемы. В попытке рефункционализировать поврежденную лимфатическую систему появились супермикрохирургические стратегии, такие как лимфовенозный анастомоз и пересадка лимфатических узлов. Что касается супермикрохирургии лимфедемы, то продолжает накапливаться литература по конкурирующим методам лечения и техническим вариациям, без убедительных доказательств ее эффективности. Недавно в систематическом интервенционном обзоре были проанализированы доказательства хирургического вмешательства для профилактики или лечения вторичной лимфедемы, связанной с молочной железой. Несмотря на превосходную методологию, в дизайне исследования учитывались очень строгие и амбициозные критерии включения, что привело к тому, что из 828 исходных записей (0,24%) только два исследования были признаны приемлемыми. Чтобы быть включенными, исследования должны соответствовать следующим критериям: быть РКИ, ограниченным лимфедемой, связанной с раком молочной железы, и представлять заранее определенные объективные критерии для измерения объема и распределения тканей, состава конечностей и визуализирующих тестов. Основным недостатком этого систематического обзора, по нашему мнению, было несоответствие ожиданий идеальных интервенционных исследований для хирургического лечения лимфедемы и реальности собранных к настоящему времени доказательств. Спорным является вопрос о том, являются ли выводы о вмешательствах одного из включенных РКИ 36 участников лучшей ориентацией для клиницистов, чем дюжина нерандомизированных серий из сотен участников, опубликованных до сих пор.
Насколько нам известно, только Basta et al. и Carl et al. рассмотрели общие данные о хирургическом лечении лимфедемы. Первое исследование было основано на данных наблюдений до 2013 года, с использованием нетрадиционной методологии и дизайна исследования, который не включал в себя какую-либо рекомендуемую стратегию для оценки или избежания систематической ошибки. Во втором обзоре, более позднем, были представлены обширные результаты и хорошая дискуссия. Тем не менее, раздел о методах практически отсутствовал и в нем отсутствовали все методологические рекомендации PRISMA и Кокрановской группы. В результате этих недостатков пластические хирурги во всем мире до сих пор не могут дать научно обоснованные рекомендации своим пациентам с лимфедемой. Этот пробел в доказательствах был выявлен и подтвержден недавним обзором рекомендаций по лимфедеме.
Основная цель этого систематического обзора и сетевого мета-анализа состоит в том, чтобы синтезировать полный объем доказательств относительно альтернативных супермикрохирургических методов лечения, чтобы позволить разработать индивидуальные хирургические стратегии и рекомендации по хирургии лимфедемы. Результаты этого обзора позволят количественно оценить и статистически проанализировать среднее или медианное уменьшение объема конечностей с супермикрохирургическим вмешательством по сравнению с консервативной терапией, отсутствием лечения и/или другими супермикрохирургическими вмешательствами. По возможности будут объединены и проанализированы такие исходы, как качество жизни, функция конечностей, частота рожистого воспаления и послеоперационные осложнения. Если доказательства достаточно категоричны, будут даны рекомендации относительно супермикрохирургических вмешательств в отношении этиологии лимфедемы и клинических стадий. С другой стороны, если результаты не позволяют получить какие-либо подтверждения, данные будут отображены для их интерпретации, а анализ будет носить чисто описательный характер.
Основным преимуществом нашего запланированного систематического обзора и сетевого мета-анализа является надежная конструкция. Помимо систематического обзора Markkula et al., это первое исследование в этом отношении, которое будет придерживаться методологического золотого стандарта рекомендаций PRISMA и Кокрановской группы. Сбор данных из нескольких баз данных и лишение искусственно введенных критериев исключения значительно повысит чувствительность исследования. Чтобы противостоять связанному с этим снижению точности поиска и включению в анализ нерелевантных статей, междисциплинарная группа сформулировала стратегию PICOS, уделяя особое внимание предотвращению систематической ошибки отбора и строгой оценке систематической ошибки во включенных исследованиях. Кроме того, методология предусматривает расчет гетерогенности и изучение публикационной предвзятости включенных исследований. Кроме того, все рецензенты имеют опыт работы в данной области, а представленный протокол исследования был разработан и доработан в ходе нескольких встреч и широких обсуждений в междисциплинарной комиссии.
Возможным ограничением предполагаемого обзора является включение исследований, в которых отсутствует контрольная группа, например, серии случаев. Решение о включении нерандомизированных исследований было принято после пилотного поиска в PubMed и основано на намерении избежать ложных выводов, основанных исключительно на анализе нескольких возможных недостаточно мощных или предвзятых РКИ. Группы, подвергшиеся вмешательству, и их субпопуляции будут математически объединены, рискуя объединить гетерогенные популяции пациентов и подтипы операций. Чтобы свести к минимуму ошибку гетерогенного пулинга, авторы обзора заранее определили подгруппы по состоянию, популяциям и супермикрохирургии лимфедемы для извлечения и анализа данных.
Мы уверены, что предполагаемый систематический обзор и сетевой мета-анализ станут исключительным вкладом в область реконструктивной пластической микрохирургии. Независимо от того, позволят ли результаты разработать конкретные руководящие принципы и рекомендации по хирургическому лечению лимфедемы или определить конкретные области, в которых требуются более качественные исследования, эти усилия станут решающим вкладом в доказательную помощь пациентам с лимфедемой.Ссылка на статью: Supermicrosurgical treatment for lymphedema: a systematic review and network meta-analysis protocol - PMC (nih.gov)
